Les Connaissances Scientifiques 2024 sur l’action du CBD pour la gestion des maladies chez les chiens et les chats.

Résumé

Le cannabidiol (CBD) est un phytocannabinoïde non psychotrope de la plante Cannabis sativa L. Le CBD est de plus en plus exploré comme alternative aux thérapies conventionnelles pour traiter les troubles de santé chez les chiens et les chats. Les mécanismes d’action du CBD ont été étudiés principalement chez les rongeurs et in vitro et incluent la modulation des récepteurs CB1, CB2, 5-HT, GPR et opioïdes. Chez les animaux de compagnie, le CBD semble avoir une bonne biodisponibilité et un bon profil de sécurité avec peu d’effets secondaires à des doses physiologiques. Certaines études sur les chiens ont montré que le CBD améliore les signes cliniques associés à l’arthrose, au prurit et à l’épilepsie. Cependant, d’autres études sont nécessaires pour conclure à une action thérapeutique du CBD pour chacune de ces affections, ainsi que pour diminuer l’anxiété et l’agressivité chez les chiens et les chats. Nous résumons ici les preuves scientifiques disponibles associées aux mécanismes d’action du CBD, notamment la pharmacocinétique, la sécurité, la régulation et l’efficacité dans l’amélioration de divers problèmes de santé chez les chiens et les chats.

 

1/INTRODUCTION

Le marché du cannabidiol ( CBD ) pour animaux de compagnie devrait augmenter de 3,05 milliards de dollars entre 2023 et 2026, avec une croissance annuelle composée qui devrait atteindre près de 30 %. À mesure que la marijuana récréative a été légalisée dans certains États américains et dans d’autres pays, le CBD a gagné en popularité auprès des gens et de leurs animaux de compagnie. Cependant, parallèlement à cette expansion sur le marché des animaux de compagnie, des inquiétudes subsistent quant à la légalité, à la sécurité et à l’efficacité du CBD chez les patients vétérinaires.

Une enquête menée en ligne aux États-Unis a révélé que près de 60 % des propriétaires d’animaux donnent ou donnaient du CBD à leurs chiens et 12 % à leurs chats, le plus souvent pour traiter des maladies comme l’arthrose (OA), les convulsions, le cancer ou l’anxiété . Parmi ceux-ci, 64 % ont trouvé que cela aide à réduire la douleur, 50 % qu’il aide à dormir, 49 % qu’il réduit l’anxiété et 30 % qu’il réduit les convulsions. Les propriétaires d’animaux optent pour des produits à base de cannabis pour leurs animaux de compagnie parce qu’ils sont naturels et généralement perçus comme une option de traitement rentable contre la douleur. Ainsi, les suppléments de cannabis pourraient être préférés aux médicaments conventionnels. Bien que le CBD soit prometteur en tant que traitement d’appoint pour diverses affections et que les gens le fournissent en complément à leurs animaux de compagnie, les données sur son efficacité et sa sécurité à long terme sont limitées.

Nous avons mené une recherche documentaire pour comprendre ce que l’on sait à ce jour sur les utilisations, la pharmacocinétique, la tolérabilité et l’efficacité du CBD chez les patients canins et félins. Les articles inclus dans cette revue ont été obtenus à partir des bases de données ScienceDirect, PubMed et Google Scholar et contenaient un ou une combinaison des mots-clés suivants : cannabis, dog, cat, CBD, cannabidiol, safety, pharmacocinétique, anxiété, épilepsie, anti-inflammatoire, et analgésique.

 

2/FORMES CBD ET LÉGALITÉ POUR CHIENS ET CHATS EN FRANCE

Le CBD utilisé dans les suppléments pour chiens et chats est dérivé du chanvre ( Cannabis sativa ), qui doit contenir des niveaux de tétrahydrocannabinol (THC) inférieurs à 0,3 % dans la plante entière. Le CBD peut être complété soit sous forme de spectre complet ou à large spectre, soit sous forme d’isolat qui peut être extrait à l’aide de solvants à base de pétrole, d’éthanol ou de CO ₂ supercritique_. Le spectre complet fait référence à une plante de chanvre entière peu transformée après décarboxylation et distillation, qui a une teneur en CBD de 10 à 25 % et contient plus de 100 phytocannabinoïdes (PC) ainsi que des terpènes, des flavonoïdes, des acides gras et d’autres composés phytochimiques. Lorsqu’il est distillé davantage pour éliminer le THC et concentrer le CBD à 25-80 %, l’extrait est appelé à large spectre. Enfin, l’isolat de CBD contient la molécule de CBD pure à une concentration >95 %.

Le CBD peut actuellement être vendu comme supplément en France, à condition qu’il ne fasse aucune allégation d’efficacité médicale. Pour la plupart, les produits dérivés du chanvre ne peuvent pas être inclus comme ingrédient dans les aliments pour animaux de compagnie.

3/SYSTÈME ENDOCANNABINOÏDE ET PHYTOCANNABINOÏDES

3.1. Système endocannabinoïde

Bien que le cannabis soit consommé depuis des siècles, le système endocannabinoïde (ECS) n’a été découvert que récemment, au début des années 1990, après l’identification, le clonage et la caractérisation du récepteur cannabinoïde 1 (CB1) présent dans le cerveau. S’ensuit la découverte d’un deuxième récepteur (CB2), initialement supposé périphérique car introuvable dans le cerveau humain. Le récepteur CB1 est exprimé sur la plupart des types de cellules du système nerveux central, mais à des niveaux variables. Bien que les récepteurs CB2 soient exprimés à un niveau plus faible dans les neurones du cerveau que CB1, ils sont également exprimés modérément dans les cellules gliales, notamment les microglies, lors de pathologies liées à la dégénérescence et à l’inflammation. Le SEC est présent chez presque tous les animaux, y compris les invertébrés primitifs comme l’oursin, les nématodes et les moules, ainsi que chez les animaux plus évolués comme les mammifères. L’ECS est composé d’endocannabinoïdes (EC), de récepteurs couplés aux protéines G appelés récepteurs EC (CB1 et CB2) et d’enzymes qui dégradent et recyclent les EC. Les CE sont une grande famille d’acides gras qui contiennent un groupe amide ou ester, impliqués dans l’activation des récepteurs cannabinoïdes pour réguler l’homéostasie en ce qui concerne la fonction cérébrale, l’immunité et d’autres fonctions physiologiques.

La distribution des récepteurs CB1 varie selon les espèces et est présente à la fois dans le système nerveux central et en périphérie, tandis que CB2 est plus abondant dans les cellules intestinales et du système immunitaire. Les CE sont libérées de manière post-synaptique et agissent sur les récepteurs présynaptiques CB1 et CB2, provoquant une modulation inhibitrice rapide des neurotransmetteurs responsables de la promotion de divers processus biologiques comme la douleur, l’inflammation, l’immunité, la croissance osseuse et l’anxiété. Ainsi, les CE favorisent l’homéostasie en modulant les réponses physiologiques au stress. Les CE les plus étudiés et les plus puissants sont l’anandamide et le 2-arachidonoyl glycérol. Les CE ont des affinités différentes pour chaque récepteur, sont produites selon les besoins par les enzymes des membranes neuronales postsynaptiques et ont une demi-vie courte car elles sont rapidement hydrolysées par les enzymes amide hydrolase d’acide gras et la monoacylglycérol lipase. Les CE sont également d’importants modulateurs de la transmission synaptique. Bien que les premières preuves aient indiqué un rôle des CE dans la fonction synaptique rétrograde, les preuves indiquent également que les CE peuvent signaler de manière non rétrograde.

3.2. Phytocannabinoïdes présents dans le chanvre

Le cannabis est une herbe asiatique qui peut être divisée en marijuana à haute teneur en THC et chanvre ( C. sativa ; faible teneur en THC <0,3%). Cette revue se concentre sur les extraits de chanvre car ils ont été la cible d’études vétérinaires en raison de leur concentration élevée en CBD et de leurs niveaux faibles, voire indétectables, de THC psychoactif.

Près de 150 PC se trouvent dans le chanvre, principalement dans la résine produite par les poils glandulaires de la plante. Les PC sont des composés terpénophénoliques naturels présents dans les plantes de cannabis. Les principaux constituants comprennent le CBD, le THC, le cannabigérol (CBG), le cannabichromène (CBC) et leurs formes acides, qui peuvent être dégradés par voie enzymatique et transformés en d’autres PC en raison de la chaleur, de l’oxygène atmosphérique et de l’activation de la lumière. Les autres sous-classes connues de PC comprennent le cannabinol (CBN), le Δ-8-THC, le cannabicyclol (CBL), le cannabinodiol (CBND), la cannabielsoin (CBE) et le cannabitriol (CBT). De toutes les sous-classes de PC, les deux plus abondants et étudiés sont le THC et le CBD. Bien que structurellement très similaire, le CBD et le THC ont des mécanismes d’action différents. Alors que le THC est un agoniste partiel des récepteurs CB1 et CB2 avec interaction directe, le CBD a une affinité plus faible pour les deux récepteurs avec une modulation allostérique négative indirecte de CB1. L’agonisme minimal du CBD sur les récepteurs CB pourrait expliquer son effet psychotrope négligeable. Le CBD interagit également avec d’autres récepteurs et systèmes en plus des récepteurs cannabinoïdes, qui sont abordés dans des sections distinctes de cette revue.

Les formes acides ou carboxylées des PC se sont révélées plus abondantes dans le chanvre que leurs formes neutres, qui sont actuellement supposés dériver de ces formes acides par une décarboxylation principalement non enzymatique. Le CBG est le précurseur du CBD et du CBC via la formation de liaisons C-C et C-O, respectivement. D’autres cannabinoïdes peuvent se développer à partir du CBD, notamment le cannabinol qui est formé à partir d’une séquence de formation de liaisons C-O et d’aromatisation. Les mécanismes d’action des cannabinoïdes sont décrits dans différentes sections de cette revue, avec un accent majeur sur le CBD.

3.3. Perceptions des propriétaires d’animaux et des vétérinaires concernant l’utilisation de produits contenant des cannabinoïdes

En raison de l’amélioration des connaissances concernant le potentiel thérapeutique des produits à base de CBD chez l’homme, ainsi que de la légalisation récente dans certains États, de plus en plus de propriétaires d’animaux explorent les options permettant de fournir des produits cannabinoïdes à leurs animaux de compagnie. Les perceptions des propriétaires d’animaux et des vétérinaires concernant l’utilisation du CBD sont généralement positives, même si de nombreux vétérinaires ne se sentent pas suffisamment informés sur les effets thérapeutiques et toxiques des produits cannabinoïdes.

Kogan et coll. a évalué les perceptions des consommateurs sur l’utilisation de produits à base de chanvre pour les animaux de compagnie. Ils ont utilisé une enquête en ligne anonyme provenant d’un site Web commercial spécialisé dans les produits à base de chanvre pour animaux. Cette enquête a reçu 632 réponses concernant le type de produits à base de chanvre que les propriétaires d’animaux ont achetés, la raison de l’achat et la valeur des produits à base de chanvre pour la santé de leur animal. Les résultats ont indiqué que 58,8 % prenaient actuellement des produits à base de chanvre pour leur chien, et 77,6 % utilisaient ces produits pour des problèmes médicaux et comportementaux diagnostiqués par leur vétérinaire. Le CBD était le plus souvent utilisé pour traiter les convulsions, le cancer, l’anxiété et l’arthrite. Seulement 11,93 % (sur 570 répondants) ont administré des produits à base de chanvre à leur chat. Les résultats de l’enquête ont indiqué que les perceptions des bienfaits thérapeutiques des produits à base de chanvre pour les chiens et les chats étaient pour la plupart positives. Le soulagement de la douleur, un meilleur sommeil, une diminution de l’anxiété et une réduction de l’inflammation étaient les avantages les plus fréquemment rapportés. Les effets secondaires les plus fréquemment rapportés chez les chiens et les chats étaient la sédation (∼20 % pour les chiens et les chats) et l’augmentation de l’appétit (∼16 % pour les chiens et les chats). Les raisons les plus courantes pour lesquelles les produits à base de chanvre ont été abandonnés étaient leur inefficacité et leur coût.

Une enquête menée en Slovénie auprès de 408 personnes interrogées a abouti à des résultats similaires. Ces auteurs ont utilisé une échelle de Likert à 5 points (1 = fortement en désaccord et 5 = tout à fait d’accord) pour comprendre les perceptions des participants à l’égard du CBD pour leurs animaux de compagnie. En moyenne, les propriétaires d’animaux sont tout à fait d’accord (4,45) sur le fait que la supplémentation en CBD pour les chiens et les chats devrait être légale. Ils ont également convenu que le CBD est efficace pour traiter divers problèmes de santé (3,86), qu’il est naturel et donc plus adapté au traitement des problèmes de santé que les médicaments synthétiques (3,62), et qu’ils le recommanderaient pour les animaux de compagnie de leurs amis (3,78). Les Slovènes interrogés ne sont pas d’accord sur le fait qu’il n’existe pas suffisamment de données scientifiques étayant l’efficacité du CBD pour traiter diverses affections vétérinaires (3,45, échelle réservée). À l’inverse, en examinant les propriétaires d’animaux qui n’avaient jamais utilisé de CBD pour leurs animaux de compagnie, une enquête nationale en ligne menée aux États-Unis a révélé que la principale raison pour laquelle ils n’utilisaient pas de CBD était le manque d’informations sur la sécurité et l’efficacité. Sur les 1 238 réponses à l’enquête, 71 % n’avaient jamais donné de produit CBD à leur animal de compagnie, et seulement 11 % d’entre eux ne seraient pas intéressés à l’essayer. Les résultats de cette enquête confirment que la majorité (65 %) des propriétaires d’animaux qui avaient utilisé ou utilisaient du CBD pour leurs animaux de compagnie percevaient une amélioration de leur état, et 24 % n’étaient pas sûrs. Cette étude a montré clairement que les personnes qui donnaient du CBD à leur animal pendant une période plus longue le percevaient comme plus efficace que celles qui venaient juste de commencer à le compléter. Interrogés sur les effets secondaires observés du CBD dans une question à choix multiples, les personnes interrogées ont répondu soit aucun effet (45 %), soit léger (léthargie et somnolence ; 24 % chacun). Moins de 2 % des personnes interrogées ont signalé des effets secondaires tels qu’une anxiété accrue, un manque d’appétit, une diarrhée, une ataxie ou une désorientation.

Un facteur important de l’utilisation du CBD chez les animaux de compagnie est lié à la propre expérience du propriétaire avec ces suppléments. En Slovénie, 62 % des propriétaires ayant consommé du CBD pour eux-mêmes en donnaient également à leur animal de compagnie. Lors des entretiens avec des chats présentant des problèmes de comportement, ceux qui avaient utilisé du CBD pour eux-mêmes se sentaient également plus à l’aise d’en ajouter à leur chat. Dans une étude à méthodes mixtes, Wallace et al. ont constaté que les motivations pour utiliser le CBD pour traiter la douleur chronique chez les patients humains et canins étaient quelque peu similaires. La plupart des individus pensaient que les produits à base de chanvre constituaient une bonne option de traitement tant pour les humains (45 %) que pour les chiens (44 %) ; certains pensaient que c’était la meilleure option contre la douleur (50 % pour les humains ; 56 % pour les chiens) ; et près de 50 % des personnes interrogées ont également déclaré qu’elles appréciaient le fait que le cannabis provienne de sources naturelles et qu’elles préféraient le cannabis aux médicaments traditionnels, tant pour eux-mêmes que pour leurs chiens. Les sujets humains ont consommé plus de marijuana/cannabis (THC > 0,3 %) qu’ils n’en ont donné à leurs chiens (76 % contre 26 %, respectivement), probablement en raison de la toxicité connue du THC chez les chiens, mais les deux groupes avaient utilisé une proportion similaire d’isolat de chanvre ( THC < 0,3%) et chanvre à spectre large ou complet (THC < 0,3%). Un phénomène d’anthropomorphisme apparent concernant l’utilisation du CBD chez les humains et les animaux de compagnie a déjà été décrit dans d’autres aspects de l’élevage d’animaux de compagnie.

L’éducation des vétérinaires sur le CBD et donc les recommandations de produits à base de cannabis à leurs clients pourraient jouer un rôle important dans la popularité du CBD et ses ventes futures, mais ce n’est pas encore le cas. Dans une enquête nationale américaine, seuls 12 % des propriétaires d’animaux ayant déjà utilisé des suppléments de CBD pour leurs animaux ont déclaré s’en être fait recommander par un vétérinaire. Kogan et coll. a mené une invitation à une enquête anonyme à l’aide du Veterinarian Information Network qui a été envoyée à environ 34 000 vétérinaires américains. Sur les 2 130 vétérinaires qui ont choisi de participer, 44 % ont répondu qu’ils en connaissaient certains sur les effets thérapeutiques des produits à base de CBD chez les chiens, tandis que 35 % ont répondu qu’ils ne savaient pas grand-chose. Les connaissances sur les effets toxiques signalés des produits à base de CBD chez les chiens étaient plus faibles, 30 % en connaissant certains et 44 % ne sachant pas grand-chose. Un peu plus de la moitié (56 %) des participants ont déclaré avoir eu une expérience clinique avec les produits à base de CBD via l’observation directe de ce que le client a rapporté, et les produits les plus familiers à ces participants étaient les extraits/teintures d’huile et les biscuits/produits comestibles. Les effets secondaires les plus observés ou signalés étaient la sédation et l’augmentation de l’appétit. Les résultats positifs comprenaient une analgésie pour la douleur chronique et aiguë, une diminution de l’anxiété et une réduction de la fréquence/gravité des crises. Cette enquête a indiqué que les produits CBD sont rarement conseillés, recommandés ou prescrits : 44,1 % ont répondu « jamais » ou « rarement » les conseillant (28,9 %). Les raisons les plus courantes étaient le manque de connaissances et la nécessité de mener davantage de recherches. L’utilisation de suppléments de CBD par les propriétaires d’animaux pour traiter les problèmes de comportement des animaux de compagnie est en grande partie due à ses effets calmants potentiels. Sur 356 participants interrogés qui avaient utilisé au moins une fois du CBD pour leurs animaux de compagnie, 67 % ont déclaré que c’était soit pour l’anxiété, soit pour l’effet calmant du CBD. Grigg et coll. a évalué les perceptions des propriétaires de chats à l’égard des médicaments sur ordonnance ainsi que des suppléments à base de plantes et nutritionnels lorsqu’ils font face à des problèmes de comportement. Cette étude est le résultat d’une enquête en ligne et anonyme auprès de 448 répondants. Les résultats ont montré que même si la plupart des propriétaires (97,8 %) ont déclaré que leur chat avait au moins un problème de comportement, seuls 16 (3,6 %) ont déclaré avoir demandé l’aide d’un comportementaliste, et seulement 3,3 % ont demandé à un vétérinaire de leur recommander de trouver de l’aide concernant les problèmes de comportement de leur chat. Environ 50 % connaissaient les types de médicaments, de suppléments et de produits CBD disponibles. De plus, 21,4 % des propriétaires ont répondu « oui » et 57,4 % ont répondu « peut-être » lorsqu’on leur a demandé s’ils donneraient des médicaments ou des suppléments. Les préoccupations les plus courantes concernaient les effets secondaires négatifs, notamment la sédation et la dépendance. Dans l’ensemble, cette étude a révélé que la plupart des propriétaires de chats observent des problèmes de comportement mais demandent rarement l’aide de leur vétérinaire. La plupart sont ouverts à l’idée de différentes options de traitement (seulement 21,2 % des participants ont répondu « non » à l’idée de donner des médicaments à leur chat), mais leur vétérinaire a besoin de plus d’éducation sur la compréhension et le traitement des problèmes de comportement.

D’après toutes les enquêtes rapportées, il semble y avoir une tendance commune chez les propriétaires d’animaux à compléter leurs animaux avec du CBD, même avec peu d’informations ou de connaissances disponibles, surtout s’ils ont essayé le CBD par eux-mêmes et ont obtenu des résultats positifs. La plupart des propriétaires d’animaux ont une perception positive de l’efficacité du CBD dans le traitement de maladies telles que l’anxiété et la douleur chronique ; cependant, les vétérinaires et les propriétaires d’animaux de compagnie éprouvent encore une certaine insécurité en raison de lacunes dans les connaissances sur l’efficacité du dosage et la sécurité du CBD. Les propriétaires d’animaux ont signalé que les caractéristiques les plus importantes des produits à base de CBD sont leur efficacité prouvée en tant qu’option de traitement, l’abordabilité et une réglementation appropriée en matière de sécurité et d’efficacité.

4/PHARMACOCINÉTIQUE ET SÉCURITÉ DU CBD

De nombreux cas d’intoxications au cannabis chez les chiens et les chats ont été signalés, principalement dus à l’ingestion de produits à base de marijuana de qualité humaine. Les effets secondaires cliniques courants de l’intoxication à la marijuana comprennent l’ataxie, la désorientation, la mydriase, l’incontinence urinaire, l’hyperesthésie, les tremblements et les vomissements. Les effets secondaires proviendraient de l’ingestion de THC liposoluble, principalement via l’activation des récepteurs psychotropes CB1. Bien que le Δ-9-THC ait une marge de sécurité élevée, avec une dose mortelle (DL50) chez le chien estimée à plus de 3 000 mg/kg, des décès sont survenus après l’ingestion de produits alimentaires contenant du beurre de THC très concentré.

Les produits à base de cannabis pour animaux de compagnie diffèrent considérablement de ceux destinés à la consommation humaine, car ils sont fabriqués à partir de chanvre ( C. sativa ) et contiennent donc des niveaux de THC très faibles, voire indétectables. La plupart des études de sécurité et de pharmacocinétique (PK) ont utilisé des extraits, des huiles ou des produits à croquer contenant du CBD , avec de faibles niveaux d’autres cannabinoïdes et des niveaux de THC inférieurs à 0,3 %. De plus, les doses de CBD testées dans la plupart des études de sécurité ou de tolérabilité chez les chiens variaient de 1 à 20 mg/kg de poids corporel (PC) par jour. Bien qu’il s’agisse de cannabinoïdes différents, le CBD testé est généralement 500 à 3 000 fois inférieur à la dose mortelle estimée de THC.

La plupart des études vétérinaires sur la sécurité et la tolérance des cannabinoïdes sont récentes. Les ventes de produits CBD ont augmenté suite au retrait du chanvre du Farm Bill en 2018, et l’intérêt des entreprises et des chercheurs pour comprendre quelle dose est sûre et efficace pour les chiens et les chats dans des conditions données a augmenté. Des précautions doivent être prises lors de l’extrapolation des informations sur la sécurité et la pharmacocinétique du CBD entre les espèces, car des différences significatives peuvent exister entre les récepteurs cannabinoïdes. Par exemple, Ndong et al. a constaté que le CBD avait une affinité similaire avec le CB2 canin et avec le CB2 humain et rongeur, mais sa puissance est environ 30 fois inférieure chez les chiens que chez les autres espèces testées. Par conséquent, des études de tolérance d’un cannabinoïde donné doivent être menées chez l’espèce concernée.

Plusieurs facteurs peuvent affecter la pharmacocinétique des médicaments. La pharmacocinétique englobe la relation entre l’absorption du médicament, sa distribution dans l’organisme et sa métabolisation (inactivation). Les médicaments traversent les membranes cellulaires principalement par diffusion passive, dont la vitesse est déterminée par la taille moléculaire, la solubilité des lipides, l’affinité de liaison aux protéines et le degré d’ionisation. Lorsqu’il est administré par voie orale, la voie d’administration la plus répandue du CBD chez les animaux de compagnie, le médicament est principalement absorbé dans l’intestin grêle en raison de sa grande surface. Un médicament a une biodisponibilité orale élevée lorsque son absorption totale dans la circulation sanguine est similaire à ce qu’elle serait s’il était administré par voie intraveineuse, car la biodisponibilité fait référence au rapport entre la courbe concentration-temps (aire sous la courbe) d’un médicament administré par voie orale et l’aire. sous la courbe du même médicament à la même concentration administré par voie intraveineuse. D’autres facteurs qui affectent l’absorption du médicament comprennent la taille des particules et la configuration des comprimés, leur interaction avec les particules alimentaires et les variations du système gastro-intestinal (GI) de chaque patient.

Pour toutes les raisons pouvant affecter l’absorption et la métabolisation des médicaments, les études pharmacocinétiques du CBD administré par voie orale aux chiens ont révélé de grandes variations interindividuelles dans les paramètres testés. De nombreuses études ont utilisé trois à six animaux en raison des difficultés liées aux prélèvements sanguins chronométrés ou parce que les calculs de puissance indiquaient que ce nombre de répétitions était suffisant pour détecter une différence de traitement. Ainsi, pour réduire cette variabilité, davantage de chiens pourraient être nécessaires pour les études futures, même si cela peut s’avérer difficile sur le plan logistique. En outre, les paramètres pharmacocinétiques devaient varier selon les études, compte tenu de différentes formulations, notamment la forme ou l’origine du CBD ou le véhicule utilisé. La forme de CBD administrée a affecté son taux d’absorption et sa biodisponibilité dans une étude menée auprès de beagles testant le CBD à des doses égales sous forme d’huile infusée, microencapsulée et de crème transdermique. Leurs biodisponibilités relatives étaient respectivement de 100 %, 54,7 % et 9,9 % pour l’huile, la capsule et la crème. Dans cette étude, la demi-vie du CBD était de 2 h et 1,5 h lorsque les chiens recevaient respectivement l’huile et la capsule, et était non détectable chez les chiens traités avec la crème. Une autre étude menée auprès de beagles a testé trois autres formes de formule contenant du CBD et de l’acide cannabidiolique (CBDA) dans des proportions égales (1 mg/kg chacune). Ils ont découvert que l’extrait de chanvre à mâcher riche en CBD avait le pic plasmatique de CBD ( C _{max ) le plus élevé et que} la C _max du CBDA avait un pic plasmatique plus de deux fois supérieur à celui du CBD. En outre, la demi-vie du CBD de tous les suppléments était supérieure à celle rapportée par Bartner et al. travail et environ 4 h dans les formules à l’huile.

Les effets de l’alimentation sur la pharmacocinétique des médicaments ont été démontrés dans une étude pharmacocinétique du CBD et du THC. Dans cette étude, des chiens nourris et à jeun ont reçu par voie orale un extrait d’huile d’olive de cannabis contenant 0,037 mg/kg de CBD et 1,5 mg/kg de THC. Les niveaux plasmatiques de CBD n’étaient pas détectables, mais le temps nécessaire pour atteindre le pic plasmatique de THC était beaucoup plus long chez les chiens nourris que chez les chiens à jeun, et la concentration plasmatique au fil du temps (aire sous la courbe) était presque 3 fois plus élevée chez les chiens à jeun. Cela indique que la nourriture a ralenti et diminué l’absorption du THC, probablement en raison de la barrière physique créée par le bol alimentaire entre le THC et les villosités intestinales, et en raison des interactions des particules alimentaires avec le THC. L’absorption du THC à l’état nourri aurait pu être légèrement sous-estimée, car une partie était encore présente dans le plasma du chien à 10 heures, date à laquelle il s’agissait du dernier prélèvement sanguin chronométré de l’étude. Un paramètre important qui était similaire entre les états nourris et à jeun chez les chiens était la demi-vie du THC, ce qui était attendu car son taux de métabolisation ne devrait pas être affecté par l’interférence physique de la nourriture. Bien que les niveaux plasmatiques de CBD soient indétectables, on pourrait extrapoler qu’il se comporterait de manière similaire au THC en ce qui concerne sa pharmacocinétique à jeun ou à jeun, car les molécules sont structurellement très similaires. Le CBD et le THC ont un nombre d’atomes similaire, mais le CBD a un anneau phénolique brisé avec un groupe alcool au lieu d’un anneau fermé avec un éther.

Le CBD semble s’accumuler dans l’organisme lorsqu’il est administré à long terme. Une étude a examiné la pharmacocinétique du CBD après un mois d’administration de quatre concentrations différentes (plus un placebo) à quatre chiens beagle de chaque groupe une fois par jour et a révélé que les concentrations plasmatiques de CBD augmentaient avec le temps. On pouvait s’y attendre car le CBD est une molécule composée d’anneaux aromatiques et d’une chaîne hydrocarbonée, qui pourraient être stockées dans les tissus adipeux.

Les études sur l’innocuité et la tolérabilité du CBD ont rarement rapporté des événements indésirables (EI) avec une dose unique. Ceux-ci étaient absents à court terme à des doses plus faibles allant jusqu’à 4 mg de CBD/kg/jour ou consistait principalement en un léger inconfort gastro-intestinal, notamment des selles molles et des vomissements, lorsqu’il était administré à des doses supérieures à 10 mg de CBD/kg/jour.

L’anomalie des paramètres sanguins la plus fréquemment signalée dans toutes les études sur l’innocuité ou la tolérabilité du CBD était l’augmentation des taux de l’enzyme phosphatase alcaline (ALP). L’ALP est une glycoprotéine liée à la membrane divisée en quatre isozymes exprimées au niveau de l’intestin, du placenta, des cellules germinales ou de tissus non spécifiques (foie/os/rein) chez l’homme. Chez les animaux domestiques, seules deux isoenzymes ont été trouvées : une isoenzyme non spécifique aux tissus (notamment du foie, des os, des reins et du placenta) ou une isoenzyme intestinale isozyme. L’augmentation de l’ALP pourrait être due à une augmentation de la fonction hépatique, car le CBD et d’autres cannabinoïdes sont tous deux métabolisés et inhibent de nombreuses isozymes du cytochrome dans le foie humain, en particulier le P450. Cependant, l’ALP est impliquée dans de nombreuses fonctions physiologiques de différents organes; par conséquent, on ignore si l’augmentation de la PAL sérique est due à un trouble hépatique.

Les doses les plus élevées de CBD et de THC évaluées chez les chiens beagle atteignaient respectivement 64,7 mg/kg et 52,4 mg/kg dans une étude d’augmentation de 10 doses. Les chiens ont assez bien toléré le CBD infusé dans l’huile de triglycérides à chaîne moyenne (MCT), avec seulement des EI légers, tandis que l’huile MCT contenant du THC prédominant présentait des épisodes d’EI plus fréquents, dont 2 EI modérés et 1 EI sévère. La formule qui contenait 1,5 CBD:1 THC présentait le plus d’EI, avec 18 événements modérés et 3 événements graves, et a dû être arrêtée à la cinquième dose. Il est intéressant de noter que les concentrations plasmatiques de CBD et de THC étaient similaires à 6 h et 24 h lorsque les chiens ont reçu la neuvième dose (∼52 mg/kg de CBD et ∼35 mg/kg de THC).

La littérature CBD sur les chats est rare. Il existe une publication d’une courte étude pharmacocinétique de 24 heures et d’une courte étude de sécurité sur des chats traités à jeun avec du CBD et du CBDA à des concentrations égales de 2 mg/kg chacun (administrés une fois au moment de la pharmacocinétique et deux fois sur 12 semaines pour l’évaluation de la sécurité). Les chercheurs ont reproduit cela chez les chiens et ont découvert que les chats avaient un pic plasmatique de CBD et une absorption totale beaucoup plus faibles que les chiens. Les chats ne semblaient pas non plus tolérer le CBD aussi bien que les chiens, car ils présentaient des EI plus fréquents, dont la plupart étaient légers, notamment des tremblements de tête et un léchage excessif. Il est intéressant de noter que les signes gastro-intestinaux, notamment les selles molles, étaient présents chez les chiens mais pas chez les chats. Cependant, les chiens n’ont eu que quelques épisodes de selles molles, et l’étude n’avait pas de contrôle négatif, il se peut donc que cela n’ait aucun rapport avec le médicament. Deabold et coll. ont utilisé des produits à mâcher mous pour compléter le CBD chez les chiens, ce qui aurait pu contribuer à réduire l’incidence des selles molles par rapport à d’autres études utilisant une huile. Une deuxième étude de sécurité et de tolérabilité des cannabinoïdes administrés aux chats à des doses croissantes a révélé une incidence accrue de diarrhée avec les formulations d’huile MCT par rapport à une formulation d’huile de tournesol (aucune différence lors de la comparaison du CBD avec le THC sur l’huile MCT), indiquant que le véhicule pétrolier affecté le système GI. Ils ont également découvert des EI neurologiques, constitutionnels (signes cliniques non spécifiques pouvant avoir diverses causes potentielles, comme la léthargie et l’hypothermie) et oculaires chez les chats ayant reçu du CBD, du THC et du CBD : THC à des doses croissantes allant jusqu’à 30,5, 41,5 et 13 : 8,4 mg/kg, respectivement, mais tous ces événements ont été considérés comme légers. À l’inverse, les chiens ayant reçu du THC et une combinaison de THC : CBD à des doses croissantes allant jusqu’à 52,4 et 13,4:9,2 mg/kg, respectivement, ont présenté quelques EI modérés et sévères, indiquant que les chats pourraient mieux tolérer le THC que les chiens. Cependant, d’autres études à plus long terme sont nécessaires pour élucider la tolérance des différents niveaux de CBD, de THC et de mélanges CBD : THC chez les chiens et les chats.

5/EFFETS PHYSIOLOGIQUES DU CBD ET TRAITEMENT POTENTIEL DES CONDITIONS CONNEXES

5.1. Effets anti-inflammatoires et analgésiques du CBD chez les animaux

Des preuves indiquent que les cannabinoïdes ont des effets anti-inflammatoires. Les mécanismes anti-inflammatoires des cannabinoïdes sont généralement attribués à l’activation du CB2, car il possède des actions immunosuppressives et anti-inflammatoires. Le récepteur CB2 est un récepteur périphérique couplé à la protéine G pour les cannabinoïdes. L’un des mécanismes immunosuppresseurs proposés consiste à diminuer l’expression de certaines protéines libérées par les macrophages. Le récepteur CB2 est exprimé sur la plupart des leucocytes ainsi que les microglies (pour une revue, voir. Alors que le CBD a principalement des effets anti-inflammatoires, certains cannabinoïdes, dont le THC, peuvent présenter des effets pro-inflammatoires.

Les propriétés anti-inflammatoires du CBD ont été étudiées principalement sur des modèles de rongeurs et leur mécanisme d’action examiné dans des cultures cellulaires. Chez les chiens, des études récentes ont montré des résultats mitigés concernant l’efficacité du CBD en tant que traitement complémentaire pour la gestion des maladies inflammatoires comme l’arthrose. Mejia et coll. ont constaté que le CBD administré à raison de 2,5 mg/kg deux fois par jour, en association ou non avec des anti-inflammatoires non stéroïdiens, n’améliorait pas les mesures objectives de la douleur chez les chiens appartenant à des clients souffrant d’arthrose par rapport au placebo. Les auteurs ont constaté une certaine amélioration dans les groupes placebo et traité, attribuée à l’effet placebo de l’un ou l’autre soignant ou d’éventuelles propriétés anti-inflammatoires de l’huile de graines de chanvre utilisée comme véhicule. Il s’agissait de la seule étude à utiliser des paramètres de résultats objectifs. À l’inverse, Verrico et al. ont constaté une réduction significative de la douleur (perçue par le propriétaire) combinée à une mobilité accrue chez les grands chiens atteints d’arthrose lorsqu’ils recevaient du CBD pendant 4 semaines à des doses allant de 0,5 à 1,2 mg/kg. Cet effet a été observé lors de l’utilisation de CBD nu ou encapsulé (CBD liposomal), sans médicaments anti-inflammatoires supplémentaires. De même, Gamble et al. ont signalé une diminution de la douleur et une augmentation de l’activité chez les chiens appartenant à des clients ayant reçu 2 mg/kg de CBD deux fois par jour pendant 4 semaines. Brioschi et coll. ont également constaté que le CBD administré pendant 12 semaines à raison de 2 mg/kg deux fois par jour réduisait de manière significative le score de gravité de la douleur chez les chiens arthrosiques par rapport aux chiens arthrosiques n’ayant pas reçu de CBD. Cependant, tous les chiens de Brioschi et al. et la plupart des chiens dans l’étude de Gamble et al. ont reçu des médicaments anti-inflammatoires au cours de l’essai clinique, indiquant un effet bénéfique du CBD lorsqu’il est associé à des médicaments anti-inflammatoires. Un régime de thérapie anti-inflammatoire pourrait inclure une dose plus faible d’anti-inflammatoires lorsqu’ils sont associés au CBD, mais des études plus approfondies sont justifiées.

Certaines études ont également étudié le rôle du CBD dans d’autres problèmes de santé et réponses des chiens, ce qui pourrait être utile pour évaluer l’application d’effets anti-inflammatoires potentiels. Par exemple, Morris et coll. ont signalé une diminution des grattages quotidiens chez les chiens adultes en bonne santé nourris au CBD pendant 21 jours par rapport aux chiens non-CBD. Il convient de noter que bien que l’inflammation soit une composante importante du prurit dans les troubles dermatologiques, le prurit peut également faire partie d’affections non inflammatoires. L’immunoréactivité des récepteurs CB1 et CB2 a été démontrée par voie immunohistochimique dans des échantillons de peau de chiens sains, dans l’épiderme et dans les cellules du derme, y compris les cellules périvasculaires, ainsi que dans les fibroblastes. Cette immunoréactivité était plus forte dans la peau des chiens atteints de dermatite atopique. Il n’est pas clair si une augmentation de la réactivité CB2 est un mécanisme de protection, mais il existe également un potentiel pour aborder les voies de signalisation des cannabinoïdes en tant qu’approche thérapeutique pour les problèmes dermatologiques inflammatoires.

Les mécanismes moléculaires par lesquels le CBD exerce un effet anti-inflammatoire sont complexes et probablement multifactoriels. Les preuves de leurs actions cellulaires proviennent de cultures cellulaires et d’études sur les rongeurs. Certains des effets anti-inflammatoires des cannabinoïdes comprennent la suppression de la prolifération des lymphocytes B, l’inhibition de la maturation excessive des mastocytes et la réduction de l’expression des cytokines [facteur de nécrose tumorale α ( TNF-α ), interleukine (IL)-12, IL-1 , IL-6, IL-10] et chimiokines [ligand 2 de la chimiokine (motif CC) (CCL2, alias MCP-1), CCL5 (alias RANTES), chimiokine 10 du motif CXC (CXCL8, alias IL-8)]. Dans un modèle inflammatoire ex vivo de sang total de chien stimulé par des lipopolysaccharides ( LPS ), le CBD à 50 et 100 μg/mL a réduit de manière significative la production d’IL-6 et de TNF-α par rapport aux témoins. Les chercheurs ont également observé une réduction de l’expression du facteur nucléaire κB ( NF-κB ) et de la cyclooxygénase-2 dans le groupe traité au CBD. Dans une autre étude, le CBD a diminué la production et la libération d’IL-1β, d’IL-6 et d’interféron (IFN)-β à partir des cellules microgliales BV-2 activées par le LPS. Massimini et coll. a utilisé des cellules macrophages canines DH82 et des cellules kératinocytes canines CPEK pour imiter un modèle in vitro de dermatite atopique à l’aide de cytokines inflammatoires Th1/Th2. Ils ont montré qu’une combinaison de polyphénols et de CBD réduisait de manière significative l’expression des chimiokines, notamment CCL2 et CCL17, dans les deux lignées cellulaires. Dans les cellules THP-1 humaines différenciées en macrophages puis stimulées par le LPS, des concentrations plus élevées de CBD présentaient une cytotoxicité, mais des concentrations plus faibles de CBD avaient un effet anti-inflammatoire, notamment une diminution du TNF-α, de l’IL-1β et du RANTES ( régulée lors de l’activation, lymphocytes T normaux exprimés et vraisemblablement sécrétés), et l’IL-6. Le CBD a une très faible affinité pour les récepteurs CB1 et CB2 mais agit comme un antagoniste indirect de leurs agonistes. Bien que l’on puisse supposer que cela amènerait le CBD à réduire les effets du THC, cela pourrait potentialiser les effets du THC en augmentant la densité des récepteurs CB1 ou par un autre mécanisme lié au CB1. Il peut également prolonger la durée des effets du THC en inhibant les enzymes cytochromes P-450-3A et 2C. Le CBD peut également agir sur le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55) dans le cerveau, probablement en tant qu’antagoniste. La preuve en est l’activation du GPR55 par son agoniste O-1602, entraînant une augmentation de la production d’IL-12 et de TNF-α dans les monocytes activés par le LPS, qui était bloquée par le CBD. Dans les cellules endothéliales de l’artère coronaire humaine, le CBD atténue de manière significative l’activation du NF-κB induite par une forte teneur en glucose ainsi que la migration transendothéliale des monocytes.

Des études sur des modèles de rongeurs ont également révélé certains mécanismes potentiels par lesquels le CBD pourrait exercer un effet anti-inflammatoire. Weiss et coll. ont trouvé un effet anti-inflammatoire robuste après l’administration de CBD chez des souris diabétiques non obèses (souris NOD), y compris une réduction des taux sériques d’IFN-γ et de TNF-α. L’administration de CBD a également réduit l’IL-12 produite par les splénocytes et augmenté l’IL-10 anti-inflammatoire chez les souris NOD âgées de 11 à 14 semaines. Dans un modèle murin de lésion de la moelle épinière, les souris ayant reçu du CBD pendant 10 semaines après la lésion présentaient une diminution significative des cytokines et chimiokines pro-inflammatoires associées à la différenciation des lymphocytes T par rapport aux témoins. Qi et coll. ont démontré que le spray oral au CBD réduisait de manière significative l’inflammation de la langue dans un modèle murin d’ulcères buccaux, éventuellement en inhibant l’activation du domaine pyrine de la famille NLR contenant 3 (NLRP3) de l’inflammasome. De même, le CBD a atténué l’activation de l’inflammasome NLRP3 dans un modèle murin de stéatohépatite non alcoolique induite par un régime riche en graisses et en cholestérol.

Les études sur les effets anti-inflammatoires du CBD chez l’homme sont rares. Morissette et coll. a évalué l’effet anti-inflammatoire du CBD chez des patients souffrant de troubles liés à l’usage de cocaïne. L’essai consistait en une phase de désintoxication de 10 jours suivie d’un suivi ambulatoire de 12 semaines au cours duquel les sujets recevaient 800 mg/jour de CBD. Les taux circulants d’IL-6, de facteur de croissance endothélial vasculaire, de groupe de différenciation CD14+CD16+, de monocytes et d’un sous-type de cellules tueuses naturelles ont diminué de manière significative par rapport aux sujets recevant un placebo. Hobbs et coll. a examiné les effets anti-inflammatoires du CBD dans un modèle ex vivo sur du sang prélevé sur 10 adultes en bonne santé. Il y a eu une augmentation du TNF-α dans les cellules mononucléées du sang périphérique qui ont été collectées au départ et ensuite stimulées avec du LPS , et cette augmentation a été significativement atténuée dans les cellules exposées au CBD.

Ces études indiquent que les effets anti-inflammatoires du CBD incluent leur capacité à diminuer les cytokines/chimiokines pro-inflammatoires, y compris l’atténuation du NF-κB et des voies de signalisation médiées par l’inflammasome. Les autres cibles de signalisation du CBD comprennent les canaux vanilloïdes potentiels des récepteurs transitoires (TRPV), les récepteurs de la sérotonine, ainsi que les récepteurs couplés aux protéines G. On ne sait pas si ces mécanismes interviennent dans les effets anti-inflammatoires du CBD chez les chiens, mais c’est une possibilité.

Les effets du CBD (ou d’autres cannabinoïdes) visant à soulager la nociception peuvent également être médiés par son action sur les récepteurs opioïdes. Il est intéressant de noter que l’administration orale de Lactobacillus acidophilus , un probiotique, chez des patients atteints du syndrome de l’intestin intestinal a augmenté les récepteurs CB2 et μ-opioïdes dans les cellules intestinales, entraînant des fonctions analgésiques dans l’intestin. Le CBD agit également comme un modulateur allostérique positif des récepteurs μ- et δ-opioïdes. Un mécanisme similaire a également été rapporté précédemment pour le THC, qui peut agir comme un modulateur allostérique positif du récepteur μ-opioïde. De plus, un circuit du tronc cérébral qui contribue aux effets analgésiques de la morphine et est également nécessaire aux effets analgésiques des cannabinoïdes a également été décrit.

5.2. Potentiel anticonvulsivant du CBD chez les animaux

L’épilepsie idiopathique (IE) est une affection à faible prévalence chez les chiens mais avec de graves conséquences si elle n’est pas traitée. Il s’agit d’un trouble neurologique causé par différents facteurs qui affectent le cerveau ainsi que par des comorbidités cognitives et psychiatriques. L’épilepsie se caractérise principalement par des crises d’épilepsie récurrentes et imprévisibles, définies comme « l’apparition transitoire de signes et/ou de symptômes dus à une activité neuronale anormale, excessive ou synchrone dans le cerveau ». L’objectif du traitement de l’épilepsie est de réduire ou d’atténuer ces crises. Cependant, l’épilepsie réfractaire est encore mal contrôlée chez environ 35 % des humains, malgré la disponibilité de traitements. Aucun médicament ne peut à lui seul contrôler tous les cas d’épilepsie en raison de la nature des diverses étiologies. L’intérêt porté à l’utilisation du CBD avec l’Epidiolex pour traiter l’épilepsie chez l’homme a ouvert des opportunités pour financer et soutenir davantage d’études sur les animaux, bien que l’extrapolation des données interspécifiques doive être exercée avec prudence.

Comme décrit précédemment dans cette revue, le CBD module de nombreuses réponses physiologiques et neurologiques dans le corps. Concernant l’épilepsie, le(s) mécanisme(s) d’action du CBD ne sont pas entièrement élucidés. Au moins une partie de l’activité anticonvulsive du CBD pourrait être due à la modulation GABAergique. Certaines études ont également montré que certains des effets anticonvulsivants du CBD pourraient provenir d’une potentialisation de la signalisation EC, soit en inhibant l’hydrolyse de l’EC, soit en augmentant la mobilisation du calcium pour interagir avec des récepteurs spécifiques. De plus, le CBD à fortes doses exerce des effets neuroprotecteurs qui peuvent aider à traiter ou à atténuer les conséquences délétères de l’épilepsie chronique.

Il n’est pas concluant que le CBD soit efficace pour réduire les épisodes épileptiques chez les chiens atteints d’IE, et à ce jour, il existe plus de rapports cliniques que d’études cliniques contrôlées. En 2019, Mogi & Fukuyama a publié un rapport de cas dans lequel du CBD a été administré à 3 chiens souffrant de crises d’épilepsie pendant 8 semaines chacun, à différentes doses de 0,51, 1,25 et 5 mg/kg/jour. Le propriétaire qui a administré la dose la plus faible à un gros chien a constaté une augmentation du temps de sommeil et une diminution des aboiements et des convulsions. Le petit chien à la dose moyenne n’a présenté aucun changement, tandis que le petit chien à la dose la plus élevée a présenté une nette amélioration, montrant moins d’agressivité pendant le traitement et un seul épisode convulsif au cours des 8 semaines. Bien qu’il ne s’agisse pas d’une étude contrôlée avec répétitions dans un contexte de recherche, il s’agit d’une contribution importante à la conception d’études futures.

Deux essais cliniques contrôlés pertinents ont exploré l’effet du CBD chez les chiens atteints d’IE. Une étude randomisée en aveugle de 3 mois a révélé que les chiens atteints d’EI ayant reçu de l’extrait de chanvre entier (THC < 0,3 %) infusé d’huile de chanvre à raison de 2,5 mg/kg de CBD deux fois par jour en association avec d’autres médicaments contre l’épilepsie présentaient une réduction de la fréquence des crises de 33 % par rapport à au groupe témoin. Certaines limites de l’étude comprenaient la petite taille de l’échantillon de chiens ayant terminé l’essai et le fait que les données auraient pu être analysées sous forme de mesures répétées au fil du temps pour détecter des changements individuels. Garcia et coll. a mené un essai clinique croisé en double aveugle, contrôlé par placebo, dans lequel des chiens atteints d’IE ont reçu un extrait de chanvre riche en CBD/CBDA à une dose approximative de 2 mg/kg deux fois par jour pendant 3 mois, en plus de 3 autres médicaments antiépileptiques. . De même, McGrath et al. ont constaté une réduction du nombre total de crises (8,0 ± 4,8 placebo contre 5,0 ± 3,6 CBD/CBDA), ainsi que du nombre de jours de crises (5,8 ± 3,1 placebo contre 4,1 ± 3,4 CBD/CBDA), lorsque les chiens recevaient l’extrait de chanvre. . Des études supplémentaires sont nécessaires pour renforcer l’utilisation du CBD ou de l’extrait de chanvre chez les chiens atteints d’IE. Malgré cela, une enquête menée auprès de 297 propriétaires de chiens épileptiques a montré que près de la moitié de ces personnes utilisaient différents suppléments pour aider à réduire les convulsions ou à contrôler les effets secondaires d’autres médicaments, et près de 40 % de ces suppléments contenaient du CBD. Le CBD est prometteur en tant que traitement d’appoint pour les chiens épileptiques, et son utilisation devrait augmenter à mesure que davantage d’études sont menées sur le dosage, l’efficacité et la sécurité à long terme.

5.3. Effets anxiolytiques et comportementaux du CBD sur les chiens et chats

L’humanisation des animaux de compagnie, un phénomène connu sous le nom d’anthropomorphisme, a entraîné une certaine détresse sur le bien-être des chiens et des chats. L’anxiété et d’autres pathologies comportementales sont des exemples de conditions pour lesquelles la conscience et l’intérêt ont augmenté avec l’anthropomorphisme. La peur et l’agressivité sont des réponses physiologiques normales à un stress ou à un danger, mais elles peuvent être pathologiques et conduire à une anxiété chronique si elles sont excessives, persistantes ou déclenchées par des activités quotidiennes normales. Compte tenu de la variation entre les individus et de la difficulté d’évaluer le comportement à la maison ou en clinique, les connaissances sur l’ontogenèse, l’étiologie et l’épidémiologie des troubles comportementaux font défaut. De plus, une enquête a révélé que l’agressivité et l’anxiété sont des facteurs qui poussent les propriétaires d’animaux à abandonner leurs chiens dans des refuges, entraînant des problèmes de bien-être pour les chiens concernés, des impacts émotionnels sur les propriétaires et des conséquences financières pour les refuges. Ainsi, des thérapies efficaces doivent être établies pour ces chiens.

Bien qu’il soit nécessaire de disposer de davantage de preuves scientifiques démontrant que le CBD est une option thérapeutique pour traiter les problèmes de comportement chez les chiens, comme la peur et l’anxiété, les propriétaires d’animaux perçoivent favorablement les effets calmants et anti-anxiété du CBD. Environ la moitié des propriétaires d’animaux qui ont donné du CBD à leurs chiens pour réduire la peur ou l’anxiété pensent que c’est efficace, même si les doses administrées sont incohérentes.

Les effets anxiolytiques et calmants du CBD ont été étudiés chez des rongeurs et dans des études mécanistiques in vitro. Les mécanismes par lesquels le CBD module différents récepteurs sont complexes et sont brièvement résumés ici, car une analyse approfondie dépasse le cadre de cet article. Les preuves indiquent que le CBD interagit avec plusieurs récepteurs connus pour réguler les comportements liés à la peur et à l’anxiété, en particulier CB1, le récepteur de la sérotonine 5-HT1A et TRPV1. Le CBD agit comme un agoniste indirect du CB1 et peut réduire la peur et fournissent une rétroaction négative aux réponses au stress, avec le potentiel de prévenir les conséquences anxiogènes du stress chronique. Les effets anxiolytiques et panicolytiques de l’activation ou de la modulation allostérique des récepteurs 5-HT1A par le CBD ne sont pas encore entièrement compris et semblent dépendre de la région cérébrale et de la localisation des récepteurs 5-HT1A sur les neurones pré- ou post-synaptiques. Des recherches sur des modèles de rongeurs ont montré que les effets anxiolytiques du CBD dépendent de la neurotransmission 5-HT1A, et Campos et al. proposent que cela se produise via des interactions allostériques avec le site de liaison du récepteur 5-HT1A. De plus, le séquençage du gène du récepteur 5-HT1A canin a révélé que la composition en acides aminés du récepteur 5-HT1A chez le chien est très similaire à celle du récepteur 5-HT1A humain (homologie de 92 %) et du récepteur 5-HT1A de souris (89 % d’homologie), avec plusieurs régions atteignant 100 % d’homologie d’acides aminés chez les trois espèces. Ces similitudes indiquent que les effets du CBD sur les récepteurs 5-HT1A chez les chiens peuvent être similaires à ceux observés chez les modèles murins, bien que des recherches plus approfondies sur l’interaction du CBD avec le récepteur 5-HT1A canin soient nécessaires. Enfin, le récepteur TRPV1 peut être activé par des stimuli nocifs comme la capsaïcine dans les neurones sensoriels mais est également exprimé dans de nombreuses régions du cerveau liées au contrôle des réponses au stress. Campos et coll. suggèrent que les récepteurs TRPV1 dans la partie dorsolatérale du gris périaqueducal sont activés par le CBD et favorisent des effets de type anxiolytique.

Les études animales sur les effets anxiolytiques du CBD ont montré des résultats mitigés. Le CBD semble avoir une courbe en forme de cloche pour gérer l’anxiété, car il semble être anxiolytique à des niveaux modérés mais pas faibles ou élevés. Des doses comprises entre 2,5 et 10 mg/kg chez le rat (21) et une dose plus élevée de 20 mg/kg chez la souris se sont révélées anxiolytiques. Le CBD à 10 et 20 mg/kg a réduit les mesures d’anxiété de la manière la plus efficace ; cependant, d’autres études ont montré que le CBD intrapéritonéal à raison de 10 mg/kg administré pendant 14 jours était anxiogène. Le CBD atténue également les effets anxiogènes du THC. La forme acide du CBD, CBDA, a également été testée chez la souris pour perturber l’expression de la peur et le comportement anxieux généralisé. Il est intéressant de noter que cette étude a révélé que seul le CBD perturbait l’expression de la mémoire de peur, et que seul le CBDA normalisait le comportement lié à l’anxiété généralisée induit par le traumatisme.

Une méta-analyse sur des études humaines a conclu que les preuves sur les effets des produits à base de cannabis sur l’anxiolyse sont incomplètes, car la plupart des études portaient sur un échantillon de petite taille et présentaient certaines incohérences. Des études chez l’homme ont montré que le CBD seul réduisait l’anxiété avec des doses intermédiaires comprises entre 300 et 600 mg (environ 4 à 8 mg/kg pour un humain moyen de 75 kg). Chez le chien, il n’existe pas de dose établie pour traiter les troubles d’anxiété et de peur. Les quelques études disponibles se sont principalement concentrées sur les effets à court terme du CBD sur l’agressivité et la peur. Une étude sur les chiens de refuge a révélé que le CBD (dose calculée à ∼3,75 mg/kg) administré aux chiens pendant 45 jours pourrait réduire l’agressivité envers les humains, mais pas les comportements liés au stress. Une deuxième étude a évalué l’effet de la supplémentation en CBD sur la réduction de la peur aiguë déclenchée par des feux d’artifice chez des chiens supplémentés à 1,4 mg/kg/jour pendant 7 jours et n’a trouvé aucun effet du CBD seul sur la réduction du stress induit par la peur.

Chez des chiens de recherche (en élevage) en bonne santé, une supplémentation en CBD allant jusqu’à 4,5 mg/kg/jour (divisée en deux friandises administrées dans les 30 minutes suivant chaque repas) n’a pas modifié leur quantité d’activité quotidienne pendant 14 jours mesurée par un tracker d’activité, y compris l’activité. points, durée de l’activité, repos, course, marche, tremblements de tête et qualité du sommeil. Il y avait seulement une tendance à diminuer le prurit chez ces chiens. Par conséquent, les études menées jusqu’à présent n’ont trouvé aucun effet anxiolytique ou calmant chez les chiens aux doses, fréquences et durées testées, et aucune donnée n’est disponible pour soutenir l’utilisation du CBD contre l’anxiété ou l’agressivité chez les chats. Chez d’autres espèces d’intérêt vétérinaire, peu de rapports publiés explorent la modulation du comportement par le CBD. Une étude a démontré une diminution de la réactivité à un nouveau test d’objet chez les chevaux ayant reçu 100 mg de CBD par jour pendant 6 semaines par rapport aux chevaux ayant reçu un placebo ; cependant, cette étude présentait des limites concernant la petite taille de l’échantillon (traitement n = 9), les différences de gestion entre les chevaux et l’utilisation uniquement de chevaux hongres. Néanmoins, la diminution de réactivité observée par Draeger et al. fournit des preuves de l’efficacité du CBD pour réduire les comportements liés à la peur chez les espèces vétérinaires.

D’autres composants botaniques du chanvre, appelés terpènes, sont connus pour potentialiser l’effet calmant du CBD chez les animaux. Cette action synergique est connue sous le nom d’effet d’entourage et se produit lorsqu’une molécule dominante est soutenue par d’autres molécules végétales. Les terpènes comprennent plus de 400 molécules aromatiques, telles que le limonène, l’α-pinène, le β-caryophyllène et le linalol, présentes dans plusieurs plantes, notamment les huiles essentielles de lavande et d’agrumes, la propolis et le chanvre. Plusieurs études ont rapporté une anxiolyse due à l’inhalation et à la consommation de certains terpènes individuels chez la souris. Cet effet d’entourage se produit probablement également chez les chiens et les chats, mais nécessite encore une validation scientifique. Ainsi, les extraits de chanvre complets ou larges, qui contiennent des terpènes, devraient être plus efficaces pour réduire l’anxiété chez les animaux de compagnie que le CBD purifié seul.

5.4. Potentiel du CBD comme thérapie complémentaire pour traiter le cancer chez les animaux domestiques

La littérature concernant le CBD comme traitement potentiel du cancer canin ou félin est rare, mais le CBD pourrait exercer à la fois des effets antiémétiques et antinéoplasiques. Le CBD peut réduire les symptômes associés au cancer, induire l’apoptose cellulaire et diminuer la migration cellulaire in vivo.

Aucune étude in vivo n’évalue les effets antitumoraux du CBD chez les chiens ou les chats ; cependant, des études préliminaires in vivo sur des modèles murins ont démontré une certaine efficacité. Le CBD a réduit la formation de polypes dans un modèle murin de cancer du côlon et une réduction des métastases pulmonaires. Ces résultats soutiennent le potentiel d’utilisation du CBD dans des modèles de cancer chez les rongeurs ; cependant, d’autres études sur les cancers naturels seraient utiles pour bien comprendre les applications et les effets potentiels du CBD sur la croissance tumorale.

Plusieurs études in vitro sur des lignées cellulaires tumorales canines ont démontré les effets cytotoxiques du CBD sur les cellules cancéreuses et réduit la prolifération et la viabilité des cellules tumorales lorsqu’elles sont traitées avec du CBD. Les mécanismes par lesquels le CBD peut inhiber la prolifération des cellules tumorales canines sont mal compris. Les mécanismes proposés incluent une altération de la fonction mitochondriale et l’induction de l’apoptose et de l’autophagie. Henri et coll. ont montré des effets synergiques du CBD et de la doxorubicine chimiothérapeutique conventionnelle, ainsi que du CBD et de la vincristine, sur la réduction de la prolifération cellulaire dans cinq lignées cellulaires canines différentes. Fait intéressant, ils ont également constaté une réduction de la prolifération des cellules cancéreuses canines à une dose plus faible de CBD dans l’extrait de chanvre entier (0,67 à 10 μg/mL) par rapport à un isolat de CBD (2,5 à 10 μg/mL), ce qui, selon eux, pourrait être dû à l’effet d’entourage d’autres composants du PC renforçant les effets antiprolifératifs du CBD. Inkol et coll. a également démontré une synergie possible entre le CBD et les agents chimiothérapeutiques conventionnels mitoxantrone et vinblastine pour réduire la viabilité des cellules du carcinome urothélial canin. Des études in vitro ont démontré les effets antinéoplasiques du CBD sur divers types de cellules tumorales canines, et ces effets pourraient être renforcés lorsqu’il est associé à certains agents chimiothérapeutiques.

6/CONCLUSIONS

Certaines preuves soutiennent le rôle bénéfique du CBD dans les affections indésirables, notamment l’arthrose et les convulsions chez les animaux de compagnie. Néanmoins, davantage d’études randomisées et contrôlées sont nécessaires pour faire progresser l’utilisation du CBD chez les animaux de compagnie, en particulier lorsque la teneur en CBD est variée, que les produits sont souvent combinés avec d’autres PC et adjuvants et que diverses voies d’administration sont utilisées. Des études de sécurité et de pharmacocinétique à court terme avec le CBD ont montré qu’il est bien toléré, avec une élévation constante de l’enzyme ALP avec l’utilisation continue de CBD par voie orale et uniquement des EI légers comme des symptômes gastro-intestinaux et une léthargie. L’administration de THC et d’un mélange de THC et de CBD à des chiens et à des chats a entraîné des EI plus fréquents et plus graves, certains neurologiques. Les chiens semblent moins tolérants au THC que les chats, car ils auraient présenté des EI modérés et graves après avoir reçu du THC par voie orale. Il semble également y avoir une interaction pharmacologique entre le THC et le CBD qui potentialise leur effet et leur durée dans le sang. Les études évaluant les effets de l’administration à long terme du CBD chez les animaux de compagnie fourniront des informations précieuses sur le rôle thérapeutique du CBD en médecine vétérinaire. Les mécanismes cellulaires du CBD et les systèmes récepteurs sur lesquels il agit font l’objet de recherches plus approfondies. Cela pourrait potentiellement contribuer à une meilleure compréhension des effets pharmacologiques du CBD et conduire à l’identification d’autres problèmes de santé chez les animaux de compagnie pour lesquels l’utilisation du CBD pourrait être bénéfique. Les preuves issues d’études scientifiques sur l’efficacité du CBD aideront à fournir un cadre aux agences de réglementation locales, étatiques et fédérales pour formuler une politique permettant aux vétérinaires de prescrire du CBD aux animaux de compagnie.

Sources : Date de publication février 2023.

Isabella Corsato Alvarenga, ¹ Kiran S. Panickar, ² Hannah Hess, ¹ et Stephanie McGrath ¹

¹ Département des sciences cliniques, Collège de médecine vétérinaire et des sciences biomédicales, Université d’État du Colorado, Fort Collins, Colorado, États-Unis ; e-mail : stephanie.mcgrath@colostate.edu

² Centre scientifique et technologique, Hill’s Pet Nutrition, Inc., Topeka, Kansas, États-Unis

https://doi.org/10.1146/annurev-animal-081122-070236